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历时多年,《Cell》发布一种独特新技术,解决难治疗癌症难题

类别:调研 时间:2017-10-08 阅读:

Scripps研究所(TSRI)的科学家报道了一种最新的抗癌新策略……


Benjamin Cravatt (居中)

Scripps研究所与辉瑞合作,利用其研发的新方法找到了对非小细胞肺癌(NSCLC)生长非常重要的蛋白质的小分子抑制剂。非小细胞肺癌在肺癌患者中占据了85%的比率,是一种较为高发的肺部癌症,而且研究表明这种疾病对药物治疗相对不敏感。


这一研究成果公布在9月28日的Cell杂志上,由Scripps研究所分子医学系教授兼联合主席Benjamin F. Cravatt研究组历时多年完成。对于这项新成果,Cravatt教授表示,“这种新方法为识别之前难以确认的‘可成药’癌症靶标(没有有效治疗方法)带来了希望。”


转录因子NRF2

NRF2被称为氧化还原平衡的主要调控因子——它是人们可以调整来破坏癌细胞中氧化与还原之间精妙平衡的一个开关。这种转录因子在肿瘤化学预防和肿瘤耐药性两方面都起着重要作用,一些癌细胞能利用这种应答保护其自身免受异常代谢活动和失控生长所带来的破坏性氧化副产物。


目前制药公司还没有开发出一种能够关闭依赖于NRF2过度活性的实体非小细胞肺癌中NRF2开关的药物,其中部分的原因在于NRF2也具有调节整个身体细胞类型表达基因的活性,因此如果制造一种强大的NRF2阻断药物,可能会产生严重的副作用,为此研究人员一直在NRF2途径中寻找下游元件,以便更容易,更安全地靶定。


Cravatt及其同事通过多年的努力,研发出了一套复杂的蛋白质组学方法。这些方法的核心是识别蛋白质上某些具有特殊化学反应活性的氨基酸,这种化学活性能帮助氨基酸形成不可逆的共价键,可以被设计成探针或“侦测”分子。科学家可以将这样的分子应用于大量的蛋白中,甚至是一群细胞的整个蛋白上,快速鉴定出现反应的氨基酸,也就是那些被认为可以作为潜在药物靶点的氨基酸。


Cravatt实验室成员,文章的第一作者Liron Bar-Peled,以及研究生Esther K. Kemper等人试图将这种蛋白质组学策略应用于非小细胞肺癌,希望能从中发现转录因子NRF2过度激活支持的潜在药物靶点。


新型蛋白质组学平台

研究人员首先通过一个探针分子鉴定了由NRF2驱动的癌细胞蛋白里的反应半胱氨酸。他们敲除了这些细胞中的NRF2,观察了这些半胱氨酸如何变化。


结果发现大多数NRF2相关的反应性变化如预期的那样,都来自NRF2缺失蛋白的变化。但是,这些变化中约20%似乎主要是由于细胞中活性氧分子的积累而导致的对蛋白质的氧化修饰。“通常我们认为像NRF2这样的转录因子,只是通过改变酶的水平来调节自身的功能。但在这些情况下,NRF2似乎正在形成更有利于其正常功能的酶环境能”,Bar-Peled说。


之后,研究小组又在非小细胞肺癌中利用一对更具有选择性的半胱氨酸结合探针,识别靶向半胱氨酸的药物,这些靶标需要符合两个标准:第一,它们的反应活性随着NRF2的活性发生很大的变化,其次主要蛋白受限于过度表达NRF2在非小细胞肺癌中的表达水平。


最终他们发现了一个最有希望的靶点:NR0B1,NR0B1通常在肺癌细胞核中发挥作用,构成了调节基因表达较大蛋白质复合物的一部分。研究人员筛选一个小分子化合物文库,发现了两种化合物能共价连接到NR0B1的反应半胱氨酸上,导致其蛋白质复合物受到干扰。


此后,研究人员利用这些化合物作为研究NR0B1功能的探针,证实这种蛋白有助于调控NRF2的基因活性,同时他们还利用这些化合物,证明靶向NR0B1具有可治疗性。


“我们能够阻止和干扰NR2B1在这些NRF2激活肺癌中的功能性输出,这样能令癌症的异常生长减少,”Bar-Peled说。


从更广泛的角度来说,这一研究结果表明在癌细胞中存在新的可用药蛋白。研究人员目前正在跟进研究中发现的其他潜在可用药蛋白,除此之外,这项研究也首次证明了这种策略在难治疗癌症中发现新药物靶点的作用。



原文标题


Chemical Proteomics Identifies Druggable Vulnerabilities in a Genetically Defined Cancer


▍来源:生物通

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