“医生，我的肿瘤组织穿刺（手术）样本已经拿到了，需要进行哪些检测？”

“先做病理，根据病理类型确定基因检测，最好再测个PD-L1表达，看看能不能用PD-1。”

最近几年，越来越多的肿瘤患者得到了这样的治疗建议。而事实确实如此，PD-1抑制剂的诞生，为肿瘤医学的进步带来了带来了巨大的跨越：

它实现了横跨多个癌种的突破性进展：部分晚期患者实现了长期生存，甚至达到了临床治愈的目标。（也就是保持癌症消失达5年时间，再次复发的几率不足10%）：那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？

从没有哪一种治疗方式可以取得如此惊人的成绩，美国FDA破天荒的一次批准了15种适应症；它甚至治好了罹患黑色素瘤的美国前总统卡特，美国总统为它做了最好“代言”；医学研究者们甚至断定：免疫治疗将会是未来攻克癌症的主要方向。

似乎PD-1的一切都这么无往不利。

也就是说：与化疗相比，PD-L1阳性的晚期胃癌患者使用Keytruda治疗不能延长生存期，也不能延长无进展生存期。

这并不是PD-1抑制剂的第一次遭遇失败。在头颈鳞癌、骨髓瘤、非小细胞肺癌中，PD-1的临床实验都曾遭遇滑铁卢：PD-1并非“万能钥匙”：这些临床实验都失败了！

但这次PD-1抑制剂在胃癌中的临床失败，意味着这样一个事实：PD-L1作为最广泛的PD-1疗效预测指标，在二线治疗的胃癌患者中并不具备特异性。我们需要寻找另一个预测指标来进行精准预测。

这个失败的临床试验共招募了592位铂类和5-Fu双药化疗失败的胃癌患者，接受PD-1抑制剂治疗或紫杉醇化疗。经过长期随访，进行Keytruda治疗的PD-L1阳性胃癌患者与化疗组患者相比，在总生存期和无进展生存期方面都没有提高，临床试验失败。

这将对胃癌的二线治疗产生重大影响：PD-L1检测不再是二线胃癌患者需要检测的重要病理情况，二线胃癌患者在治疗中是否需要选择PD-1抑制剂也应更加严谨。

这样的结论对胃癌患者而言可谓扎心了，难道PD-1抑制剂真的成为胃癌禁区了吗？

并不是！在上面的临床试验中，PD-L1不能作为二线治疗的胃癌患者使用PD-1抑制剂的依据，但作为三线治疗药物，Keytruda已经获得了FDA的加速批准：2017年9月，基于一个二期临床试验-Keynote 059，美国FDA加速批准了PD-1抗体Keytruda用于治疗两种化疗药物都耐药的PD-L1阳性的晚期胃癌患者，有效率15.5%。

说明：二线治疗指首次治疗方案耐药或失败后，进行的第二种治疗方案；三线治疗指首次及第二次治疗方案耐药或失败后，进行的第三种治疗方案。

此外，2017年5月，Keyturda用于MSI-H或dMMR的肿瘤患者也获得FDA加速审批，MSI-H或dMMR患者的总体有效率可达46%，这其中也包括胃癌！☞史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤

因此，对于胃癌患者而言，PD-L1虽然在二线治疗中不能准确预测PD-1的疗效，但在三线治疗中依然是很好的PD-1疗效预测指标，同时，MSI-H或dMMR也可作为PD-1用于胃癌治疗的明确指标。

基于以上临床试验的结果，胃癌患者的PD-1使用策略或可改为：

确定病理结果后，及时确定MSI情况或MMR情况，如不存在MSI-H或dMMR表达，则在两种化疗药物耐药的情况下（即三线治疗）进行PD-L1检测；如存在MSI-H或dMMR表达，则考虑在治疗中恰当选择PD-1抑制剂进行治疗。

从2014年7月，第一个PD-1抑制剂上市，到现在只有三年。PD-1确实创造了制药史上的奇迹，陆续获批恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈鳞癌、肝癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤等适应症，也造福了无数的肿瘤患者。

但是，作为一个新药，我们还需要更多的研究，才能更好的了解并且驾驭它。目前，全球已经有多个PD-1/PD-L1抗体药物上市，正在进行1600多个临床试验。可以预见的是，这中间还会有很多的奇迹和波折。

PD-1抑制剂并非“万能钥匙”，治疗策略更需严谨。

参考资料：
http://www.mrknewsroom.com/news-release/corporate-news/merck-provides-update-keynote-061-phase-3-study-keytruda-pembrolizumab-p